香港大学周婕教授团队利用呼吸道类器官 揭示对H5N1病毒的交叉免疫机制

突破传统评估瓶颈，开创流感抗体研发新纪元

香港大學周婕教授團隊利用自主研發的呼吸道類器官中和抗體檢測平台，首次揭示了人類血清中存在的神經氨酸酶（NA）抗體對新發的2.3.4.4b H5N1 流感病毒及早期的越南株H5N1病毒均具有強效的交叉中和活性，解釋了為何近期與奶牛H5N1疫情相關的人類感染病例少，其臨牀症狀均較為輕微。更為重要的是，他們利用呼吸道類器官開創性地展示了流感NA 抗體的中和活性，為流感的研究，流感抗體和疫苗的開發，以及對人羣流感易感性監測建立了一個全新的平台。 相關研究論文於2026年7月8日發表於國際權威學術期刊《自然·通訊》（Nature Communications），題為“Cattle and human organoids reveal 2.3.4.4b H5N1 cross-species transmission potential and neuraminidase-specific neutralizing antibodies in humans”。

目前，抗體效價評估主要依賴基於永生化細胞系的傳統中和實驗。然而，越來越多的證據表明，這種傳統方法往往無法準確評測抗體在人體內的真實功效。在新型冠狀病毒（COVID-19）大流行期間，香港大學周婕教授團隊建立了全球首創的基於呼吸道類器官中和抗體檢測平台。在這項研究中，團隊進一步將其擴展到流感病毒領域。流感病毒的兩個主要的表面蛋白：血凝素 （HA） 和神經氨酸酶（NA ）； 人血清中HA和NA特異性的中和抗體，可以保護人類抵禦流感病毒感染。科學界一直依賴基於MDCK細胞的中和實驗，評估HA抗體對流感病毒的中和效力。流感病毒在感染過程中，需要依靠NA切割並破壞呼吸道表面的黏液， 穿透黏液層而感染細胞。由於體外培養的細胞系表面缺乏人體呼吸道天然存在的黏液層，所以傳統的基於細胞系的中和實驗無法直接檢測出NA中和抗體的活性和作用。

自2021年起，2.3.4.4b H5N1病毒在多種哺乳動物，包括奶牛中，引起廣泛的感染和傳播。病毒感染小鼠和雪貂等實驗動物，也會導致嚴重的感染，甚至死亡。所幸的是，人類感染病例少，其臨牀症狀均較為輕微。科學家們對於這種致病性的巨大的反差一直疑惑不解。利用呼吸道類器官中和抗體檢測平台，周婕團隊揭開了人羣體液免疫中一個至關重要但一直被忽視的環節。他們首次證實感染季節性流感病毒H1N1後產生的N1特異性抗體，具有對H5N1病毒的交叉保護作用。而且，具有交叉中和活性的N1抗體在普通人羣中普遍存在，他們的發現為理解人羣對流感病毒的免疫保護提供了新的視角。更為重要的是：他們建立的基於類器官流感病毒NA 中和抗體的檢測系統，為開發靶向NA抗體和疫苗，提供了創新性而且高度精準的平台。 

首先，為了探究人羣對2.3.4.4b H5N1病毒的易感性，團隊評估了新發2.3.4.4b H5N1（H5N1-C）和早期越南株H5N1（H5N1-VN1194）在人類氣道和鼻黏膜類器官中的感染力。結果證實，2.3.4.4b H5N1在人類氣道（圖1a、b、e、g）和鼻黏膜（圖1c、d、f、h）類器官中的複製能力明顯更高，展現出更為顯著的複製適應性。

图1：人类气道和鼻腔类器官对2.3.4.4b H5N1病毒的易感性

以上結果引出了一個關鍵矛盾：2.3.4.4b H5N1病毒在包括奶牛在內的哺乳動物中廣泛傳播，而目前臨牀確診的人類感染病例很少，且大多僅表現為輕症；但2.3.4.4b H5N1在人類呼吸道類器官中表現出高效的感染和複製能力。團隊推測，這可能是由於人體內存在的針對季節性流感病毒H1N1 的N1 中和抗體，對2.3.4.4b H5N1感染提供了保護作用。如前所述，科學家通過酶聯凝集素試驗（ELLA）間接證實人血清中存在針對2.3.4.4b H5N1的NA抗體，卻不能直接測量其中和活性。團隊利用在人氣道類器官進行中和實驗發現（圖2），來自4個正常志願者的血清樣本，不僅對季節性流感病毒 (H1N1)pdm09具有強效中和能力，對2.3.4.4b H5N1同樣表現出相當強的中和效力（圖3a，圖3b），而這一現象在傳統的MDCK細胞系中完全無法觀察到。同樣的，對比另外多名志願者接種季節性流感疫苗前後的配對血清顯示：接種前，血清中就已存在一定水平的針對H5N1的中和抗體；在接種季節性流感疫苗後，抗體中和滴度進一步提升（圖3c）。為了確認這種保護作用的來源，團隊進行了NA特異性抗體清除（depletion）實驗。結果證實，在清除掉與(H1N1)pdm09 NA結合的抗體後，血清對2.3.4.4b H5N1的交叉中和能力急劇下降。這些證據證明，正是血清中(H1N1)pdm09 NA特異性的中和抗體，對2.3.4.4b H5N1以及早期的越南株H5N1產生了交叉中和作用（圖3d、e）。總之，基於類器官的中和實驗結果表明，相當大比例的健康人擁有針對H5N1的交叉中和NA抗體，且季節性流感疫苗的接種能夠增強這種交叉中和能力；而經典的基於細胞系的中和實驗無法揭示這一個重要的保護機制。

图3 人血清在气道类器官中对2.3.4.4b H5N1的交叉中和作用

此外，本研究的另一項重大突破是成功構建了可長期擴增的牛氣道和乳腺類器官模型。實驗錶明，2.3.4.4b H5N1病毒在牛氣道和乳腺類器官中均展現齣極高的複製適應性。這不僅重現了該病毒在美國奶牛疫情中錶現齣的顯著乳腺嗜性，更提示在當前的動物疫情暴髮中，可能存在尚未被充分認識的呼吸道傳播途徑。

香港大学李嘉诚医学院微生物系周婕教授、袁国勇教授以及国际流感病毒专家，美國St. Jude 兒童研究醫院（St. Jude Children’s Research Hospital）的 Richard Webby 教授为该⽂章的通讯作者。香港大学李嘉诚医学院微⽣物系研究助理教授李存博⼠、博士后研究员俞亦飞、博士研究生万智信和蔡建飘为该论文第⼀作者。

PI简介：周婕教授现任⾹港⼤学新发传染病国家重点实验室及⾹港⼤学李嘉诚医学院微⽣物系副教授。周教授团队与类器官技术的创始⼈荷兰科学院院⼠ Hans Clevers 教授合作，建⽴了世界上第⼀个来源于肺成体干细胞的类器官，并开发出了⼈体呼吸道类器官双向分化技术，建⽴了成熟的气道类器官和肺泡类器官。研究团队还从正常⼈的⿐腔中⽆创伤性地刷取少量细胞，⾼效地建⽴了⿐黏膜类器官。相关成果分别发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS 2018），美国微⽣物会会刊 (mBio 2022)和 (Cell Discovery 2022）上。该成果于2023年获得“⽇内瓦国际发明展⾦奖”。该技术平台不仅实现了完整呼吸道上皮细胞的体外精准重建和大规模扩增，现已成为呼吸道生物学研究和疾病建模的重要工具（PNAS 2023, PNAS 2025，Nature Communications 2024）。团队积极致力于类器官在病毒学领域的应用转化，这些成果使得团队于2025年再次荣获“第50届⽇内瓦国际发明展⾦奖”。

比幹生物科技有限公司由周婕教授於2021年創⽴，旨在將其國際領先的呼吸道類器官專利技術及解決⽅案商業化。⽐幹⽣物項⽬團隊與國內外科研院所、製藥公司、醫療機構、學會學術團體等已建⽴了深厚的合作關係。基於專有的類器官技術和科學團隊在該領域的領導地位，⽐幹⽣物致⼒於將研發成果轉化為可市場化的解決⽅案。通過提供⼀流的基於類器官的呼吸道疾病和癌症模型，建⽴類器官⽣產及其應⽤標準，開發⾃動化⽣產線、建⽴類器官活體⽣物庫，從⽽為學術界和產業界提供⾼質量的服務。⽐幹⽣物的類器官模型和基於類器官的技術平台獲得國際藥企的關注和合作。未來，比幹生物科技將繼續推動該平台在全球疫苗和藥物研發中的應用，助力人類健康。我們的最終⽬標是發揮類器官技術的巨⼤潛⼒，推動類器官產業突破。

本項⽬中使⽤了⽐幹⽣物的試劑、耗材以及商業化解決⽅案。

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